轴突(axon)为神经环路的基础组成部分。轴突细胞凋亡与神经外伤、阿茨海默症和帕金森症等很多神经退行性疾病相关。使用神经外伤作为研究模型,纽约洛克菲勒大学的研究团队阐述了MAPK信号通路在轴突变性早期应答中扮演关键性角色。该研究发表在近期的《Cell》杂志中。
之前有研究证明抑制衔接蛋白Sarm1可显著推迟外伤后的轴突变性过程。这个研究中,研究人员发现Sarm1在早期轴突外伤应答过程中可以激活MAPK信号通路,随后破坏局部能量稳态,消耗ATP,激活钙激活中性蛋白酶,最终破坏轴突结构。他们还发现MAPK通路的重要组成部分MKK4会限制下游分子JNKs的激活,从而调控早期外伤应答。此外,与NAD+合成相关的胞溶质Nmnat1可抑制这种MAPK通路的激活。研究揭示了MAPK通路的激活可促进病理学轴突变性,并证明这一过程是通过引入局部能量损耗完成的。
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S1036 | PD0325901
PD0325901是一种选择性的,ATP非竞争性的MEK抑制剂,IC50为0.33 nM,对ERK1和ERK2磷酸化抑制作用比CI-1040强500倍左右。Phase 2。
S1152 | PLX-4720
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